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细胞子刊:中国团队发现新蝙蝠冠状病毒,力证新冠首源于当然

点击量:158   时间:2020-05-13 19:07

最新的一项钻研表现,往年在云南勐腊县获得的蝙蝠样本中发现一栽新冠状病毒,该病毒在最长编码基因区1ab与新冠病毒(SARS-CoV-2)相反性达到97.2%。同时,钻研团队在这一新冠状病毒中S蛋白(刺突糖蛋白)S1和S2交界处也发现插入了三个残基PAA,他们由此认为SARS-CoV-2在S1和S2的交界处的四氨基酸插入并非“人造痕迹”,有力表明了其首源于当然。

当地时间5月10日,《细胞》(Cell)旗下子刊《当代生物学》(Current Biology)在线发外了“A novel bat coronavirus closely related to SARS-CoV-2 contains natural insertions at the S1/S2 cleavage site of the spike protein ”,来自山东第一医科大学、山东省高等私塾新发传染病病因通走病学实验室、中国科学院西双版纳热带植物园、中国科学院北京生命科学钻研所、中国科学院武汉病毒钻研所、中国科学院微生物钻研所、澳大利亚悉尼大学说相符团队的钻研人员给出了上述结论。

在这篇论文中,钻研团队通知了一栽新的蝙蝠来源冠状病毒,命名为RmYN02,是在2019年5月至10月期间从中国云南省搜集的227只蝙蝠的基因组分析中判定出来的。

钻研表现,RmYN02和新式冠状病毒SARS-CoV-2在全病毒基因组中的同源性为93.3%,在与SARS-CoV-2最挨近的1ab基因中的同源性为97.2%。相比之下,RmYN02受体结相符域(RBD)与SARS-CoV-2之间表现矮序列同源性(61.3%),能够不与血管主要素转换酶2(ACE2)结相符。

然而,与SARS-CoV-2相通,RmYN02的特点是在S蛋白的S1和S2亚单位的剪切位点处有众个氨基酸插入。钻研团队认为,这就有力表明了这栽插入事件在当然界中是能够发生的。

这些数据外明,SARS-CoV-2源于蝙蝠和其他野生动物中存在的病毒之间的众重当然重组。

该论文通讯作者为山东第一医科大学基础医学院病原生物学钻研所所长、山东省高等私塾新发传染病病因通走病学实验室主任史卫峰,中国科学院微生物钻研所病毒传播预警与致病机制钻研组组长、项现在钻研员毕玉海,中国科学院西双版纳热带植物园综相符珍惜中心景不都雅生态组组长、副教授Alice Catherine Hughes。该钻研此前于当地时间3月5日发外在预印本网站bioRxiv上。

新冠病毒首源尚不清晰,野生动物中仍有大量冠状病毒

SARS-CoV-2在中国及其他地区造成了史无前例的肺热通走,已引首全球周围的公共卫生关注。尽管蝙蝠被认为是SARS-CoV-2 最有能够的当然宿主,但病毒的首源仍不晓畅。

体系发育分析外明,SARS-CoV-2是一栽差别于SARS-CoV和MERS-CoV的新式冠状病毒。到现在为止,与SARS-CoV-2最亲昵相关的病毒是RaTG13,它是中科院武汉病毒所石正丽团队于2013年在云南采集的一只中华菊头蝠标本中别离发现。RaTG13病毒株和新冠病毒具有96.1%的核苷酸同源性、92.9%的S基因同源性。这些数据再次表明蝙蝠是冠状病毒的主要宿主。

然而,值得仔细的是,香港大学公共卫生学院新发传染病国家重点实验室管轶教授、广西医科大学胡艳玲教授团队,以及华南农业大学、岭南当代农业科学与技术广东省实验室沈永义教授、肖立华教授团队两个钻研幼组此前均通知了存在于马来穿山甲的SARS-CoV-2相关冠状病毒,这些穿山甲议定造孽私运进入广西和广东。

钻研团队挑到,尽管在全基因组程度上,这些穿山甲中检测到的冠状病毒与SARS-CoV-2的距离要远于RaTG13与SARS-CoV-2的距离,但它们在S蛋白的受体结相符域(RBD)上与SARS-CoV-2专门相通。

所以,尽管现在还不晓畅穿山甲是否是SARS-CoV-2传播到人过程中的中心宿主,但它们能够在冠状病毒的生态学和进化中发挥主要作用。

他们认为,这些在穿山甲中发现的病毒能够外明,在野生动物中仍有大量的冠状病毒样本,其中一些能够直接参与了SARS-CoV-2的展现。

SARS-CoV-2和几栽代外性蝙蝠来源冠状病毒序列比较。

一栽新的蝙蝠来源冠状病毒,命名RmYN02

论文中挑到,2019年5月至10月,钻研团队从云南勐腊县的227只蝙蝠中统统搜集了302个样本。这些蝙蝠属于20个差别栽类,大无数样本从马来菊头蝠Rhinolophus malayanus(n=48, 21.1%)、中蹄蝠Hipposideros larvatus (n=41,18.1%)和幼褐菊头蝠Rhinolophus stheno(n=39,17.2%)中获得。样正本源于众栽结构,包括翼膜(219)、肺(2)、肝(3)和粪便(78)。

除了3只蝙蝠外,其余一切蝙蝠均为在在世时取样并被开释。

行使新一代宏基因组测序技术,钻研团队最先锁定了2个初步的相反序列。这些序列产生的样正本自于2019年5月6日至7月30日期间的11份马来菊头蝠粪便。经过一系列验证步骤,钻研团队得到一个片面(23395bp)和一个完善(29671bp)的蝙蝠冠状病毒基因组序列,别离命名为BetaCoV/Rm/Yunnan/YN01/2019 (RmYN01)和BetaCoV/Rm/Yunnan/YN02/2019 (RmYN02)。

相比之下,RmYN02与SARS-CoV-2亲昵相关,外现出93.3%的核苷酸序列相反性,但从全长基因组层面来说,RaTG13和SARS-CoV-2的相反性更高(96.1%)。RmYN02和SARS-CoV-2在大无数基因组区域(如1ab、3a、E、6、7a、N和10)专门相通(>96%序列相反性)。稀奇是,RmYN02在最长编码基因区1ab (n=21285)与SARS-CoV-2相反性达到97.2%。

不过,RmYN02和SARS-CoV-2在S基因中的序列相反性(核苷酸71.8%,氨基酸72.9%)远矮于RaTG13和SARS-CoV-2之间的97.4%。另外值得仔细的是,RmYN02和SARS-CoV-2在RBD中的氨基酸同源性仅为62.4%。而来自广东的穿山甲冠状病毒和SARS-CoV-2在RBD中的氨基酸同源性为97.4%,也是在RBD区域现在和SARS-CoV-2最挨近的。

围绕SARS-CoV-2的同源模型、体外实验和S蛋白的三维结构分析效果都外明,SARS-CoV-2和SARS-CoV相通,也能够行使ACE2行为细胞受体。钻研团队也同样行使同源模型分析了RmYN02、RaTG13和两个穿山甲CoVs的RBD。

RmYN02和代外性冠状病毒RBD结构的同源建模和结构比较。

钻研发现,RmYN02 RBD中的氨基酸缺失在受体结相符位点附近形成了两个比SARS-CoV-2 RBD短的环。主要的是,在SARS-CoV、SARS-CoV-2、RaTG13、穿山甲/MP789/2019、穿山甲/GX/P5L/2017的良人域(external subdomain )保守的二硫键在RmYN02中缺失了。钻研团队推想,这些缺失能够导致构象转折,从而缩短RmYN02 RBD与ACE2的结相符,甚至导致不结相符。

当然也有能够的一栽情况是,包括RmYN02、ZXC21和ZC45在内的环缺失的SARS相关冠状病毒,行使了一栽吾们现在未知的受体。

值得一挑的是,此前有钻研认为,RBD中的6个氨基酸残基(L455、F486、Q493、S494、N501和Y505)是SARS-CoV-2与ACE2有效受体结相符的主要决定因素。与同源建模相反,穿山甲/MP789/2019在一切6个位置上都具有与SARS-CoV-2相通的氨基酸残基。相比之下,RaTG13、RmYN02和RmYN01与SARS-CoV-2均只在1个位置上有相通的氨基酸残基。

钻研团队认为,这栽进化模式是重组和当然选择的复杂结相符的外现。

体系发育树:A 全长基因组;B、S基因;C、RBD ;D、RdRp(RNA倚赖的RNA聚相符酶

钻研团队还对RmYN02、RaTG13、SARS-CoV-2和穿山甲中的蝙蝠冠状病毒进走了体系发育分析。与先前的钻研相符,穿山甲beta-CoVs形成两个亚型。然而,论文中挑到,穿山甲是否是这些病毒的当然蓄水池,或者它们从蝙蝠或其他野生动物中自力获得,这都必要进一步验证。

更值得仔细的是,在大无数病毒基因组中,RmYN02与SARS-CoV-2的亲缘相关近来,尽管这两栽病毒之间照样有一段较长的分支距离。S基因树表现,SARS-CoV-2离RaTG13较近,和RmYN02较远,这外明后者在S基因经历了重组。在RBD的体系发育树上,SARS-CoV-2和pangolin-CoV/GD最亲昵相关,与蝙蝠病毒都较远,再次外明重组发生。末了,完善的RNA倚赖的RNA聚相符酶(RdRp)基因(在RNA病毒的体系发育分析中频繁被行使)体系发育分析表现,RmYN02、RaTG13和SARS-CoV-2形成了一个与穿山甲病毒十足差别的亚群。

SARS-CoV-2是当然首源,能够议定重组获得

相通禽流感病毒(AIVs)血凝素(HA)蛋白的手段,冠状病毒的S蛋白在功能上破碎成两个亚基S1和S2。而在某些AIV亚型的剪切位点上插入众碱基氨基酸被认为与添强致病性相关。

值得仔细的是,SARS-CoV-2的特征之一即为在S1和S2的交界处有一个四氨基酸的插入,这在其他β冠状病毒的其他谱系中异国不都雅察到过。这栽被称为弗林蛋白酶剪切位点的插入是SARS-CoV-2独有的,现在在一切检测的SARS-CoV-2序列中都发现存在。

钻研团队此番在RmYN02中S1和S2交界处也发现插入了三个残基PAA,他们认为这是专门主要的。“固然SARS-CoV-2插入的残基(以及由此产生的核苷酸)与RmYN02中的残基差别,但能够外明它们是一个自力的插入事件,它们在野生动物(蝙蝠)中展现剧烈外明它们是当然首源的,能够是议定重组获得的。”

所以,这些数占有力地外明了SARS-CoV-2的当然首源。

此外,钻研团队再次确定了RmYN02的蝙蝠宿主为马来菊头蝠(Rhinolophus malayanus),和一栽马来菊头蝠标本中获得的序列(GenBank accession MK900703 )100%相反。

马来菊头蝠和中华菊头蝠都普及分布于中国西南部和东南亚地区。论文中挑到,清淡来说,这些蝙蝠不会长距离迁移,群居性很强,很能够生活在联相符个洞穴中,这能够会促进它们之间的病毒交换和重组的发生。

值得仔细的是,科学家从肛门拭子中发现了RaTG13,从粪便中发现了RmYN02。所以,粪便是蝙蝠将病毒传播给其他动物,稀奇是能够行使洞穴环境的物栽的一栽浅易但可走的手段。(本文来自澎湃音信,更众原创资讯请下载“澎湃音信”APP)


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